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Écrit par Dr. Kanza Benomar –  © Editions becom

Le diabète est un problème majeur de santé publique.  Le dernier rapport de l’OMS montre que le nombre  d’adultes atteints de diabète dans le monde est passé  de 108 millions en 1980 à 425 millions en 2017 [1]. Ainsi,  l’OMS prévoit 622 millions de diabétiques d’ici 2040. 

En France, la prévalence globale du diabète est de 8 %  (9,5 % chez les hommes et 6,6 % chez les femmes) [1]. Le  diabète de type 1 (DT1) affecte 5 à 10 % de l’ensemble des  patients diabétiques, soit 180 000 patients selon l’étude  Entred-2007. Au Maroc, la dernière étude StepWise  estime la prévalence actuelle des patients diabétiques à  10,6 %. 

Le DT1 est caractérisé par un déficit de la masse β-cellulaire  responsable d’un défaut d’insulino-sécrétion endogène. 

Le traitement de référence utilisé à large échelle dans cette pathologie est caractérisé par une supplémentation  en insuline par des injections pluriquotidiennes sous cutanées ou par diffusion continue à l’aide d’une pompe,  traitement indispensable mais contraignant pour les  patients. Cependant, une restauration de cette insulino sécrétion endogène est possible pour des patients  sélectionnés précédemment greffés ou non d’un rein,  par réalisation d’une transplantation allogénique d’îlots  pancréatiques intraportale. Les difficultés liées à la pénurie  des greffons pancréatiques, aux techniques d’isolement  et à la nécessité d’un traitement immunosuppresseur  limitent cette thérapeutique aux patients présentant les  formes de la maladie les plus instables ou compliquées.  La Figure 1 montre les étapes historiques déterminantes  qui ont permis la greffe clinique.

Figure 1 : Etapes historiques de l’allogreffe d’îlots de Langerhans

Des injections séquentielles  d’îlots associées à une immuno suppression sans stéroïde 

En 2000, l’équipe lilloise introduit le concept de  transplantation séquentielle en réalisant 4 perfusions  intraportales successives d’îlots chez un patient DT1  permettant d’atteindre une masse d’îlots transplantés  supérieure à 10000 IEQ / kg de poids corporel du  receveur à l’aide d’un cathéter laissé à demeure  chez le patient [2] (IEQ ou îlot-équivalent correspond  au nombre d’îlots dans une préparation ajustée en  fonction de la taille de l’îlot et un IEQ est égal à un  seul îlot de 150 μm de diamètre). 

La même année, l’équipe canadienne publie les  résultats préliminaires de ce qui deviendra le  “Protocole d’Edmonton” [2]. Sept patients présentant  un DT1 instable avec de nombreuses hypoglycémies  sévères non ressenties, ont reçu 2 ou 3 injections  séquentielles d’îlots par cathétérisme radiologique de  la veine porte. Un schéma immunosuppresseur sans  stéroïde (Daclizumab™, Sirolimus™ et Tacrolimus™)  a été utilisé pour la première fois et a permis d’atteindre  l’insulino-indépendance chez 100 % des patients  contemporains d’un contrôle glycémique efficace et  d’une amélioration de la qualité de vie avec disparition  des épisodes d’hypoglycémie sévère.

La dissociation enzymatique est initiée par injection  de la collagénase à froid directement dans le canal  pancréatique principal et la distension de la glande  pancréatique est un élément clé de cette étape. 

Ensuite, le pancréas sectionné est introduit dans la  chambre de Ricordi, laquelle est reliée à un circuit  par une pompe alimentant la chambre avec le milieu  contenant la collagénase (Figure 2b). Après l’isolement,  les îlots sont purifiés du contenu exocrine par gradient  de Ficoll™ de densité différente.

Figure 2 :Deux cathéters sont introduits dans le canal pancréatique principal au niveau de l’isthme pancréatique et permettent d’injecter l’enzyme collagénase pendant le processus d’isolement (a). — Chambre de Ricordi et circuit contenant l’enzyme collagénase (b). — Injection intraportale par voie radiologique transhépatique (c). — Injection intraportale par voie chirurgicale transmésentérique (d).

Procédure de l’allogreffe d’îlots :  du donneur au receveur  

Le prélèvement du pancréas ne modifie pas les étapes  classiques du prélèvement multi-organes. La préservation  de la capsule pancréatique et la bonne réfrigération in  situ du pancréas constituent les principaux critères de  succès du prélèvement. Le canal pancréatique principal  est cathétérisé au niveau de l’isthme pancréatique, ce qui  permettra plus tard, pendant le processus d’isolement  des îlots d’injecter l’enzyme collagénase (Figure 2a). 

Le temps d’ischémie froide est un facteur limitant la  viabilité des îlots et l’isolement est réalisé dans les 8 à  12 h suivant le clampage.

L’essai international d’Edmonton [4] (NCT00014911) a  inclus 36 patients entre 2001 et 2003, les préparations  d’îlots humains ont répondu aux critères suivants :

  • Compatibilité ABO ;
  • Cross-match négatifs ;
  • Masse par injection ≥ 5000 IEQ/kg représentant un  volume maximal de 10 ml ;
  • Masse totale de cellules transplantées ≥ 10000 IEQ/kg,  en deux injections ou plus ;
  • Pureté cellulaire ≥ 30 %
  • Viabilité cellulaire ≥ 70 %
  • Coloration de Gram négative et faible taux d’endotoxine  (< 5 U/kg)

La préparation d’îlots est injectée sous anesthésie  générale dans la veine-porte préalablement cathétérisée,  par voie percutanée transhépatique (Figure 2c) ou par voie  chirurgicale transmésentérique, après exposition de la  dernière anse grêle par incision en fosse iliaque droite et  cathétérisme d’une veine mésentérique terminale (Figure  2d). Les îlots sont injectés en 30 à 45 min dans une solution  de Ringer™ contenant de l’héparine sous monitoring de la  pression portale. 

Sélection des patients : quel patient DT1 peut bénéficier d’une  allogreffe d’îlots de Langerhans ?

La prise en charge des hypoglycémies chez le patient  DT1 sous insuline doit être supervisée par un diabétologue  afin de proposer d’abord des actions éducatives  associées à l’optimisation de l’insulinothérapie par  utilisation de pompes de diffusion continue sous 

cutanée, l’évaluation de la labilité glycémique avec  un monitoring continu (CGMS) ou DexCom, enfin par  l’utilisation de systèmes composites associant les  pompes “intelligentes” et le monitoring. Associé à ces  dispositifs technologiques, l’évaluation de la labilité  glycémique et de la perception des hypoglycémies  peut être appréciée à l’aide d’outils simples tels que  l’HYPOscore (fréquence et perception), l’index de labilité  (LI) et le score de Clarke (perception d’hypoglycémie).  Ainsi, l’allogreffe d’îlots seule (Islet Transplantation  Alone, ITA) peut être proposée aux adultes DT1  présentant des accidents hypoglycémiques sévères et  non ressentis (HYPOscore ≥ 800, score de Clarke ≥ 4, ou  LI ≥ 400) après échec du traitement médical optimal et  sous couvert d’une immunosuppression au long cours. 

La transplantation d’îlots simultanément à la greffe de  rein (Simultaneous Islet and Kidney Transplantation,  SIK) ou la transplantation d’îlots après greffe de rein  (Islet after Kidney Transplantation, IAK) est indiquée  chez les patients DT1 déséquilibrés (HbA1c > 7 %)  avec insuffisance rénale terminale pour laquelle une  greffe de rein est indiquée mais contre-indiquée à la  greffe de pancréas ou après échec de la greffe de  pancréas.

Efficacité de l’allogreffe d’îlots  de Langerhans comparée au  traitement médical et à l’allogreffe  de pancréas-organe 

Insulinothérapie 

Thompson et al. ont montré la supériorité de l’allogreffe  d’îlots comparée à un traitement médical intensif  par insulinothérapie sur l’amélioration de l’équilibre  glycémique. Après un traitement médical intensif,  l’HbA1c a diminué de 8,1 ± 1,2 % à 7,8 ± 0,3 % alors  que les patients traités par allogreffe d’îlots seule  (ITA) avaient amélioré leur HbA1c jusqu’à 6,7 ± 0,2 %  (P < 0,001) [5]. Vantyghem a comparé prospectivement  l’insulinothérapie intensive avec perfusion d’insuline  intrapéritonéale à l’allogreffe d’îlots. Ainsi l’HbA1c,  le besoin quotidien en insuline et le nombre  d’hypoglycémies par semaine étaient significativement  plus faibles dans le groupe allogreffe [6]. 

Transplantation du pancréas 

Depuis 1967 et la première greffe de pancréas, une  augmentation du nombre d’allogreffes pancréatiques  a été observée surtout dans les cas d’une double  transplantation rein-pancréas. Des études récentes ont  montré une amélioration des résultats de succès de  greffe et des complications microangiopathiques. En  revanche, les complications chirurgicales et la morbi 

mortalité demeurent le plus grand frein à ce type de  transplantation.  

Lhemann en 2015 [7], a rapporté dans un essai prospectif  les résultats de la transplantation de pancréas organe  (simultanée après transplantation rénale) aux résultats  de la transplantation d’îlots pancréatiques (simultanée  après transplantation rénale). La transplantation de  pancréas organe est une chirurgie majeure avec une  morbidité plus élevée que l’allogreffe d’îlots. Chez  ces patients 41,5 % des patients (39/94) ont subi une  relaparotomie contre 10,5 % dans le groupe îlots. Bien  que la greffe de pancréas produit d’excellents résultats  métaboliques, l’allogreffe d’îlots semble être un outil  thérapeutique plus raisonnable chez les patients plus  fragiles.

Le tableau I résume les différences entre la greffe  pancréatique et la greffe d’îlots de Langerhans.

Tableau I :Anomalies métaboliques associées au traitement par antipsychotiques atypiques [3]

Efficacité de l’allogreffe sur les  complications chroniques du DT1  

Néphropathie 

Thompson et al. ont montré une altération plus  rapide de la fonction rénale des patients traités par  insulinothérapie intensive par rapport aux patients  avec greffe d’îlots à 3 ans de suivi (P < 0,0001) [5]. La  greffe d’îlots, simultanément ou après greffe rénale,  pourrait avoir un effet protecteur sur le greffon rénal  par l’équilibre métabolique qu’il entraine. Ainsi Lindahl  et al. ont montré une augmentation significative des  lésions rénales (biopsies des greffons rénaux) associée  à une altération plus importante de la fonction rénale  contemporaine d’un contrôle métabolique non optimal dans le groupe greffe de rein seul par rapport au groupe greffe de rein et îlots [8].

Rétinopathie

Thompson et al. ont montré une différence significative dans l’étude de la rétinopathie diabétique avec une absence de progression dans le groupe allogreffe d’îlots, en revanche, la rétinopathie avait progressé dans le groupe insulinothérapie intensive même si un taux plus élevé de rétinopathie existait dans ce groupe au départ [5].

Neuropathie

Vantyghem, dans une cohorte prospective de 21 patients DT1 ayant bénéficié d’une allogreffe d’îlots selon le protocole d’Edmonton suivis pendant 5 ans, a montré une amélioration électrophysiologie de la neuropathie sensitive [9].

Les complications de la macro-angiopathie diabétique

Danielson et al., dans une cohorte de 15 DT1 ayant bénéficié d’une allogreffe d’îlots a suivi l’évolution de l’épaisseur de l’intima-média (EIM) carotidienne qui est une mesure échographique corrélée au risque cardiovasculaire. Ainsi, ils montraient une diminution significative de l’EIM à 12 et 50 mois de suivi en démontrant la relation entre la pente de cette diminution et celle de HbA1c, des lipoprotéines et des marqueurs cardiovasculaires et inflammatoires [10].  

Traitements immunosuppresseurs et allogreffe d’îlots

Dans le protocole initial d’Edmonton, le traitement  immunosuppresseur ne contenant pas de corticoïdes  sera débuté lors de la greffe initiale chez tous les patients  sous forme d’une induction par un anticorps anti-récepteur de l’interleukine 2, le Daclizumab™, associé  à de faibles doses de Tacrolimus™ et au Sirolimus™.  D’autres protocoles d’immunosuppression ont été  décrits dans la littérature, notamment avec l’utilisation  de l’Etanercept™ et l’Anakinra™. 

Plus récemment, le protocole d’immunosuppression d’Edmonton associé à l’Etanercept™, et l’Exenatide™  (analogue du GLP-1) sur une petite série de patients  après infusion d’îlots a montré une amélioration de la  fonction et de la survie du greffon attribuée à l’effet de  l’Exenatide™ sur la prolifération et le maintien de la cellule  β pancréatique.

Résultats à long terme de  l’allogreffe d’îlots pancréatiques [11]

Les dernières données du Collaborative Islet Transplant  Registry (CITR) mise à jour en Décembre 2015 regroupent  le registre de 1011 patients allogreffés depuis 1999 (819  ITA et 192 IAK/SIK) et rapportent une survie globale du  greffon (peptide C ≥ 0,3 ng/ml après la dernière infusion)  à 1 an de 80 % et proche de 40 % à 5 ans. L’insulino 

indépendance globale à 1 an est proche 50 % et de  20-30 % à 5 ans suivant le type de receveur. 

Ainsi dans ce dernier rapport, les facteurs associés à une  meilleure survie du greffon et une insulino-indépendance  durable étaient : 

– Chez les patients ITA  

  • Induction d’une immunosuppression par un anti TNF-α et/ou toute immunosuppression induisant une déplétion  des lymphocytes T 
  • Un maintien de l’immunosuppression par utilisation  d’un inhibiteur de mTOR associé à un inhibiteur de la  calcineurine 
  • Une masse totale de cellules greffées ≥ 325000 IEQ  Age du receveur ≥ 35 ans. 

– Chez les patients IAK  

  • Une masse totale de cellules greffées ≥ 325000 IEQ ;
  • La prise en charge des patients donneurs de pancréas  par insulinothérapie. 

Complications de l’allogreffe

Les complications de la transplantation d’îlots sont  plus rares et moins sévères que la transplantation  pancréatique. Cependant, selon le registre international, 46% des patients présentent un effet secondaire  durant la première année post-greffe en rapport avec  l’injection intraportale ou avec l’immunosuppression.  Les principaux risques liés à l’injection sont la  thrombose portale (2 %), l’hémorragie (10 %) ou  l’élévation transitoire des transaminases hépatiques. 

Ainsi Caiazzo et al. ont montré que les événements  indésirables précoces liés à la chirurgie ont une  incidence sur la fonction primaire du greffon et sur la  survie à long terme de l’allogreffe d’îlots [12] .  

En ce qui concerne les effets indésirables de  l’immunosuppression, ils sont communs à toutes les  greffes  : œdème, aphtose buccale, aplasie, infections  opportunistes. Le taux de mortalité est faible, inférieur  à 2 %. 

Concernant la fonction rénale, d’anciennes études ont  montré une altération du débit de filtration glomérulaire  chez les patients greffés îlots seuls [13], mais ces  résultats ne sont pas confirmés par une étude prospective  comparant les patients greffés d’îlots et les patients  DT1 sous insulinothérapie ne mettant pas en évidence  de différence significative au niveau de l’altération de la  fonction rénale [14]. 

D’autres effets liés à la greffe peuvent être observés  comme l’hyperimmunisation, mais ce phénomène ne  semble être spécifique à l’allogreffe d’îlots de Langerhans.  Cependant, le développement des anticorps anti-HLA en  post-greffe est associé à un moindre succès de la greffe  d’îlots [15]. 

Conclusion

L’allogreffe d’îlots de Langerhans permet un équilibre  glycémique durable chez des patients DT1 présentant  des hypoglycémies sévères non ressenties ou après  greffe de rein. Elle permet ainsi la restauration d’une  sécrétion endogène d’insuline, une amélioration de  l’équilibre glycémique, une insulino-indépendance  durable apportant un bénéfice sur l’évolution de la micro  et de la macroangiopathie diabétique et l’amélioration  de la qualité de vie des patients diabétiques. 

Références

  1. Organisation mondiale de la Santé. Rapport mondial sur le  Diabète, Genève. 2016.  
  2. Pattou F et al. Sequential intraportal islet allografts in  immunosuppressed type I diabetic patients: preliminary results.  Transplant Proc. 2000;32(2):391-2.  
  3. Shapiro AM et al. Islet transplantation in seven patients with type  1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive  regimen. N Engl J Med. 2000;343(4):230-8.  
  4. Shapiro AMJ et al. International Trial of the Edmonton Protocol  for Islet Transplantation. N Engl J Med. 2006;355(13):1318-30.  5. Thompson DM et al. Reduced Progression of Diabetic  Microvascular Complications With Islet Cell Transplantation  Compared With Intensive Medical Therapy: Transplantation.  2011;91(3):373-8.  
  5. Vantyghem MC et al. Intraperitoneal insulin infusion versus islet  transplantation: comparative study in patients with type 1 diabetes.  Transplantation. 2009;87(1):66-71.  

7. Lehmann R et al. Glycemic Control in Simultaneous Islet-Kidney  Versus Pancreas-Kidney Transplantation in Type 1 Diabetes: A  Prospective 13-Year Follow-up. Diabetes Care. 2015;38(5):752-9.  8. Lindahl JP et al. In patients with type 1 diabetes simultaneous  pancreas and kidney transplantation preserves long-term kidney  graft ultrastructure and function better than transplantation of kidney alone. Diabetologia. 2014;57(11):2357-65.  

  1. Vantyghem MC et al. Improvement of Electrophysiological  Neuropathy After Islet Transplantation for Type 1 Diabetes: A 5-Year  Prospective Study. Diabetes Care. 2014;37(6):e141-2.  10. Danielson KK et al. Reduction in Carotid Intima-Media Thickness  After Pancreatic Islet Transplantation in Patients With Type 1  Diabetes. Diabetes Care. 2013;36(2):450-6.  
  2. Scientific Summary of the Collaborative Islet Transplant Registry  (CITR), 9th Annual Report [Internet]. 2015. Disponible sur: http:// www.citregistry.org/ 
  3. Caiazzo R et al. Impact of Procedure-Related Complications  on Long-term Islet Transplantation Outcome: Transplantation.  2015;99(5):979-84.  
  4. Senior PA et al. Changes in Renal Function after Clinical Islet  Transplantation: Four-Year Observational Study. Am J Transplant.  2007;7(1):91-8.  
  5. Warnock GL et al. A multi-year analysis of islet transplantation  compared with intensive medical therapy on progression  of complications in type 1 diabetes. Transplantation.  2008;86(12):1762-6.  

15. Campbell PM et al. Pretransplant HLA Antibodies Are Associated  with Reduced Graft Survival After Clinical Islet Transplantation. Am J  Transplant. 2007;7(5):1242-8.

Thérapie cellulaire du diabète par allogreffe d’ilots de Langerhans : mythe ou réalité ?

Écrit par Dr. Kanza Benomar –  ©Publication : Becom Editions

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